Fils de Roger Sterne (1692-1731), simple enseigne dans l'armée de Flandre, et d'Agnès Nuttal Hébert (1690-1773), d'origine irlandaise, veuve d'un capitaine nommé Hébert, de leur union célébrée le 25 septembre 1711 naît Laurence Sterne le 24 novembre 1713 à Clonmel, dans le comté de Tipperary en Irlande.
Élevé d'abord parmi les soldats, en 1724, à l'âge de 10 ans, Sterne est envoyé à l'école en Angleterre, à Hipperholme, près d'Halifax. Il y reste jusqu'à la fin de l'année 1732, et ne revoit plus jamais son père. En juillet 1733, âgé de 20 ans, il fréquente le Jesus College de Cambridge, grâce à une des bourses que son arrière-grand-père, Richard Sterne, alors archevêque d'York, avait fondées. Il obtient le grade de Bachelor of Arts (licence) en janvier 1737 et reviendra en 1740 pour recevoir le titre de Master of Arts (maîtrise). Se tournant vers une carrière ecclésiastique, il est ordonné diacre en 1737. Le 20 août 1738, Laurence Sterne devient vicaire de Sutton-on-the-Forest, au nord de York.
Le 17 avril 1747, jour du vendredi saint, il prononce un sermon de charité, qu'il publie ensuite sous le litre de The Case of Elijah, et ce, sous le pseudonyme de Yorick. Puis, en 1750, paraît The Abuses of Conscience. Les abus de conscience sont des exposés dans un sermon, prêché dans l'église cathédrale de Saint-Pierre, à York, le dimanche 29 juillet 1750.
À quarante-six ans, vers le mois de janvier 1759, lorsque sa maladie de poitrine ne lui laisse pas dix années à vivre, Sterne prend sa plume pour écrire l'ouvrage extraordinaire qui va lui procurer de son vivant une célébrité sans exemple, et lui conserver après sa mort, parmi les prosateurs anglais, une place au premier rang. Imprimés aux frais de l'auteur, les deux premiers volumes de son roman Vie et Opinions de Tristram Shandy paraissent à York en décembre 1759 ; édition miniature : deux petits volumes de poche, dont deux cents exemplaires sont vendus en deux jours. Sterne accède subitement à la célébrité. A la fin de février 1760, Sterne part pour Londres, où son livre et la renommée l'ont précédé. Tout le monde veut le voir, il est partout invité à dîner. Le baron Fauconberg le récompense en le nommant à l’importante cure de Coxwold, dans le nord du Yorkshire. L'éditeur Dodsley lui offre 650 livres pour une seconde édition et deux volumes de plus. Laurence Sterne publie les volumes III et IV en 1761, puis les volumes V et VI en 1762. En 1765, les volumes VII et VIII, et le dernier volume IX en 1767. Au cours de l'année 1768, quelques mois avant sa mort, paraît les deux premiers tomes du Voyage sentimental à travers la France et l'Italie, un roman qui restera inachevé. Laurence Sterne fait partie, avec l'auteur de Don Quichotte, Miguel de Cervantes et l'écrivain français François Rabelais, des fondateurs du roman moderne.
Amoureux depuis deux ans d'une jeune femme qu'il avait rencontrée dans la société de son cousin d'Elvington, le 30 mars 1741 il épouse Elizabeth Lumley (1714-1773), fille d'un recteur de paroisse. Ils auront deux filles, la première meurt à la naissance, et Lydia Sterne (1747-1780).
Laurence Sterne meurt le 18 mars 1768 à l'âge de 54 ans de la tuberculose dans son logement de Londres. Il est inhumé au cimetière de l'église Saint-George, située dans la Cité de Westminster, à Londres. Lors de travaux dans le cimetière de Saint-George dans les années 1960, ses restes sont transférés vers le cimetière de Coxwold en 1969.