Fils de Jean Jacques Hetzel (1781-1852), maître sellier dans l'armée impériale, et de Louise Jacqueline Chevalier (1777-1859), sage-femme à l'hôtel-Dieu de Chartres, de leur union célébrée le 28 avril 1813 à Chartres nait Pierre-Jules Hetzel le 15 janvier 1814.
Issu d'une vieille famille protestante alsacienne, Pierre-Jules commence ses études à Chartres et les continue à Paris au collège Stanislas en 1827. En août, il quitte le collège Stanislas, entame ses études de Droit à la Faculté de Paris, et les poursuit en novembre 1834 à Strasbourg. Puis abandonne ses études pour se faire engager en 1835 chez Alexandre Paulin, libraire rue de Seine. Deux ans plus tard, en 1837, il fonde sa propre maison d'édition.
Son premier grand succès est la Vie publique et privée des Animaux, étude des moeurs contemporaines (1842). Des écrivains célèbres dont Honoré de Balzac, la romancière George Sand, l'académicien Charles Nodier ou l'écrivain Louis Viardot en signent les textes. Hetzel y participe anonymement sous son nom de plume, P.-J. Stahl, en écrivant la nouvelle Peines de coeur d'une chatte française, en réponse aux Peines de coeur d'une chatte anglaise, d'Honoré de Balzac.
En 1843, il fait paraître Voyage où il vous plaira, auquel a collaboré Alfred de Musset. La même année, il fonde le Nouveau magasin des enfants, dont les auteurs seront : Charles Nodier, Tony Johannot, Alexandre Dumas, George Sand, et Alfred de Musset.
En 1861, Jules Verne, par l'intermédiaire d'Alfred de Bréhat et des Dumas père et fils rencontre Pierre-Jules Hetzel. Le 4 décembre 1862 les deux hommes s'associent pour la publication de Cinq semaines en ballon. Le roman est publié en édition in-18 le 31 janvier 1863. En janvier 1864, Jules Verne signe avec Hetzel un contrat par lequel « M. Verne s’oblige à livrer à M. Hetzel un minimum de deux volumes par an ». Il y aura en tout six contrats successifs, c'est le début d'une longue et importante collaboration puisque Hetzel éditera toute l'oeuvre de Jules Verne.
Comme éditeur, Hetzel a prêté son concours généreux à tous les jeunes auteurs doués de quelque talent véritable, et a fortement contribué, par l'abaissement du prix des livres de luxe, à la décroissance de la contrefaçon belge. Il a collaboré au National, au Siècle, au Temps, au Journal des Débats, et fondé, en 1864, avec Jean Macé, le Magasin d'éducation et de récréation, une revue littéraire destinée à l'enfance qui a remporté, en 1867, un prix Montyon de l'Académie française.
Le 13 octobre 1852 à Paris, il épouse Catherine Sophie Quirin Fisher (1816-1891), rentière. Les époux reconnaissent deux enfants, une fille, Marie-Julie Hetzel (1840-1853), et un fils, Louis-Jules Hetzel (1847-1930).
Pierre-Jules Hetzel a écrit de très nombreux romans et albums pour enfants et adolescents. Il décède le 17 mars 1886 à Monte-Carlo à l'âge de 72 ans, et repose à Paris au cimetière Montparnasse, division 7.